Lægemidletthalidomidblev tilbagekaldt i 1960'erne, fordi det forårsagede ødelæggende defekter hos nyfødte, men samtidig blev det i vid udstrækning brugt til behandling af multipel sklerose og andre blodkræftformer, og kan sammen med sine kemiske slægtninge fremme cellulær ødelæggelse af to specifikke proteiner, der er medlemmer af en familie af konventionelle "lægemiddelfrie" proteiner (transkriptionsfaktorer), der har et specifikt molekylært mønster, C2H2 zinkfingermotivet.

I en nylig undersøgelse offentliggjort i det internationale tidsskrift Science fandt forskere fra MIT Boulder Institute og andre institutioner, at thalidomid og beslægtede lægemidler kan være et udgangspunkt for forskere til at udvikle en ny type anti-cancer-forbindelse, der forventes at målrette mod ca. 800 transskriptionsfaktorer, der deler samme motiv. Transkriptionsfaktorer binder til DNA og koordinerer ekspressionen af ​​flere gener, som ofte er specifikke for bestemte celletyper eller væv; disse proteiner er forbundet med mange kræftformer, når de går skævt, men forskere har fundet ud af, at det kan være svært at målrette dem til udvikling af lægemidler, fordi transkriptionsfaktorer ofte savner de steder, hvor lægemiddelmolekyler kommer i direkte kontakt med dem.

Thalidomid og dets kemiske slægtninge pomalidomid og lenalidomid kan indirekte angribe deres mål ved at optage et protein kaldet cereblon - to transkriptionsfaktorer, der besidder C2H2 ZF: IKZF1 og IKZF3. Cereblon er et specifikt molekyle kaldet E3 ubiquitin-ligase og kan mærke specifikke proteiner til nedbrydning af det cellulære kredsløb. I fravær af thalidomid og dets slægtninge ignorerer cereblon IKZF1 og IKZF3; i deres tilstedeværelse fremmer det genkendelse af disse transkriptionsfaktorer og deres mærkning til behandling.

En ny rolle fordennegammelmedicin

Det humane genom er i stand til at kode for ca. 800 transkriptionsfaktorer, såsom IKZF1 og IKZF3, som er i stand til at tolerere visse mutationer i C2H2 ZF-motivet; at identificere specifikke faktorer, der kan hjælpe med udvikling af lægemidler, kan hjælpe forskere med at opdage, om andre lignende transkriptionsfaktorer er modtagelige for thalidomid-lignende lægemidler. Hvis der var noget thalidomid-lignende lægemiddel til stede, kunne forskerne bestemme de præcise C2H2 ZF-egenskaber observeret af protein cereblon, som derefter screenede for evnen tilthalidomid, pomalidomid og lenalidomid for at inducere nedbrydning af 6.572 specifikke C2H2 ZF-motivvarianter i cellulære modeller. Endelig identificerede forskerne seks C2H2 ZF-holdige proteiner, der ville blive følsomme over for disse lægemidler, hvoraf fire ikke tidligere blev anset for at være mål for thalidomid og dets slægtninge.

Forskerne udførte derefter funktionel og strukturel karakterisering af IKZF1 og IKZF3 for bedre at forstå mekanismerne for interaktion mellem transkriptionsfaktorerne, cereblon og deres thalidomid. Desuden kørte de også 4.661 mutationscomputermodeller for at se, om andre transkriptionsfaktorer kunne forudsiges at docke med cereblon i nærvær af stoffet. Forskerne indikerede, at passende modificerede thalidomid-lignende lægemidler skulle inducere cereblon til at mærke specifikke isoformer af C2H2 ZF-transkriptionsfaktoren for at genbruge den.