Baggrund

Ezetimib er en potent og ny hæmmer af kolesterolabsorption [1].

Kolesterol er et lipidmolekyle og er nødvendigt for at opbygge og vedligeholde membranernes strukturelle integritet og fluiditet.Det fungerer også som en forløber for D-vitamin, galdesyrer og steroidhormoner.

I differentierede Caco-2-celler inkuberet med et carotenoid (1 μM), hæmmede ezetimibe (10 mg/L) carotenoidtransport med 50 % hæmning for ɑ-caroten og β-caroten.Det hæmmede også transporten af ​​β-cryptoxanthin, lycopen og lutein:zeaxanthin (1:1).Samtidig hæmmede ezetimib kolesteroltransport med 31 %.Ezetimib reducerede ekspressionen af ​​overfladereceptorerne SR-BI, ATP-bindende kassettetransporter, underfamilie A (ABCA1), Niemann-Pick type C1 Like 1-protein (NPC1L1) og retinoidsyrereceptor (RAR)γ, sterolregulerende elementbindende proteiner SREBP -1 og SREBP-2 og lever X-receptor (LXR)β [3].

Hos apolipoprotein E knockout (apoE-/-) mus hæmmede ezetimibe (3 mg/kg) kolesterolabsorptionen med 90 %.Ezetimib reducerede plasmakolesterol, øgede HDL-niveauer og hæmmer progressionen af ​​aterosklerose [1].I fase III forsøg med mennesker reducerede Ezetimib (10 mg) signifikant niveauerne af LDL-kolesterol, totalt kolesterol og triglycerider og øgede niveauet af HDL-kolesterol [2].

Referencer:
[1].Davis HR Jr., Compton DS, Hoos L, et al.Ezetimibe, en potent kolesterolabsorptionshæmmer, hæmmer udviklingen af ​​åreforkalkning hos ApoE knockout-mus.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Opdagelsen af ​​ezetimib: en udsigt udefra receptoren.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Under A, Dawson HD, Harrison EH.Carotenoidtransport er nedsat, og ekspression af lipidtransporterne SR-BI, NPC1L1 og ABCA1 nedreguleres i Caco-2-celler behandlet med ezetimib.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Beskrivelse

Ezetimib (SCH 58235) er en potent kolesterolabsorptionshæmmer.Ezetimibe er en Niemann-Pick C1-lignende1 (NPC1L1) hæmmer og er en potent Nrf2-aktivator.

In vitro

Ezetimib (Eze) virker som en potent Nrf2-aktivator uden at forårsage cytotoksicitet.Ezetimibe øger transaktivering af Nrf2, som afsløret af et luciferase reporter-assay.Ezetimibe opregulerer også Nrf2-målgener, herunder GSTA1, hæm-oxygenase-1 (HO-1) og Nqo-1 i Hepa1c1c7- og MEF-celler.Ezetimib opregulerer Nrf2-målgener i Nrf2+/+ MEF-celler, hvorimod denne induktion er fuldstændig blokeret i Nrf2-/- MEF-celler.Tilsammen fungerer Ezetimibe som en ny Nrf2-inducer på en ROS-uafhængig måde[1].Humane huh7-hepatocytter forbehandles med Ezetimib (10μM, 1 time) og inkuberet med palmitinsyre (PA, 0,5 mM, 24 timer) for at inducere hepatisk steatose.Ezetimibe-behandling dæmper PA-forhøjede triglycerider (TG)-niveauer betydeligt, hvilket er i overensstemmelse med vores dyreforsøg.PA-behandling resulterede i et cirka 20 % fald i mRNA-ekspression af ATG5, ATG6 og ATG7, som var blevet øget ved Ezetimib-behandling.Derudover øgede Ezetimib-behandling signifikant den PA-inducerede reduktion i LC3-proteinoverflod[2].

MCE har ikke uafhængigt bekræftet nøjagtigheden af ​​disse metoder.De er kun til reference.

Administration af Ezetimib (Eze) reducerer levervægten hos mus, der fodres med diæten med methionin- og cholinmangel (MCD).Dette er i overensstemmelse med de gavnlige virkninger af Ezetimib på hepatisk steatose.Leverhistologi viser udtalte multiple makrovesikulære fedtdråber hos mus på MCD-diæten, men Ezetimibe-behandling reducerer markant antallet og størrelsen af ​​disse dråber.Ydermere er leverfibrose hos mus fodret med MCD-diæten signifikant svækket af Ezetimibe[1].Blod- og leverlipidniveauer inklusive TG, frie fedtsyrer (FFA) og total kolesterol (TC) er signifikant nedsat hos Ezetimib-behandlede OLETF-rotter.Desuden viser OLETF-rotter højere serumniveauer af glucose, insulin, HOMA-IR, TG, FFA og TC end LETF-dyr, som er signifikant reduceret af Ezetimibe.Derudover indikerede histologisk analyse, at OLETF-kontrolrotter viste større lipiddråber i hepatocytter end aldersmatchede LETO-kontroller, som svækkes ved administration af Ezetimibe[2].

Opbevaring

Kemisk struktur