Baggrund

Ezetimib er en potent og ny hæmmer af kolesterolabsorption [1].

Kolesterol er et lipidmolekyle og er påkrævet for at opbygge og vedligeholde membranernes strukturelle integritet og fluiditet. Det tjener også som en forløber for D-vitamin, galdesyrer og steroidhormoner.

I differentierede Caco-2-celler inkuberet med et carotenoid (1 μM), hæmmede ezetimibe (10 mg/L) carotenoidtransport med 50 % hæmning for ɑ-caroten og β-caroten. Det hæmmede også transporten af ​​β-cryptoxanthin, lycopen og lutein:zeaxanthin (1:1). Samtidig hæmmede ezetimib kolesteroltransporten med 31 %. Ezetimib reducerede ekspressionen af ​​overfladereceptorerne SR-BI, ATP-bindende kassettetransporter, underfamilie A (ABCA1), Niemann-Pick type C1 Like 1-protein (NPC1L1) og retinoidsyrereceptor (RAR)γ, sterolregulerende elementbindende proteiner SREBP -1 og SREBP-2, og lever X-receptor (LXR)β [3].

Hos apolipoprotein E knockout (apoE-/-) mus hæmmede ezetimib (3 mg/kg) kolesterolabsorptionen med 90 %. Ezetimib reducerede plasmakolesterol, øgede HDL-niveauer og hæmmer progressionen af ​​aterosklerose [1]. I fase III forsøg med mennesker reducerede Ezetimib (10 mg) signifikant niveauerne af LDL-kolesterol, totalkolesterol og triglycerider og øgede niveauet af HDL-kolesterol [2].

Referencer:
[1]. Davis HR Jr., Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimibe, en potent kolesterolabsorptionshæmmer, hæmmer udviklingen af ​​åreforkalkning hos ApoE knockout-mus. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Opdagelsen af ​​ezetimib: en udsigt udefra receptoren. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Under A, Dawson HD, Harrison EH. Carotenoidtransport er nedsat, og ekspression af lipidtransporterne SR-BI, NPC1L1 og ABCA1 nedreguleres i Caco-2-celler behandlet med ezetimibe. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Beskrivelse

Ezetimib (SCH 58235) er en potent kolesterolabsorptionshæmmer. Ezetimibe er en Niemann-Pick C1-lignende1 (NPC1L1) hæmmer og er en potent Nrf2-aktivator.

In vitro

Ezetimib (Eze) virker som en potent Nrf2-aktivator uden at forårsage cytotoksicitet. Ezetimibe øger transaktivering af Nrf2, som afsløret af et luciferase reporter-assay. Ezetimibe opregulerer også Nrf2-målgener, herunder GSTA1, hæm-oxygenase-1 (HO-1) og Nqo-1 i Hepa1c1c7- og MEF-celler. Ezetimib opregulerer Nrf2-målgener i Nrf2+/+ MEF-celler, hvorimod denne induktion er fuldstændig blokeret i Nrf2-/- MEF-celler. Tilsammen fungerer Ezetimibe som en ny Nrf2-inducer på en ROS-uafhængig måde[1]. Humane huh7-hepatocytter forbehandles med Ezetimib (10μM, 1 time) og inkuberet med palmitinsyre (PA, 0,5 mM, 24 timer) for at inducere hepatisk steatose. Ezetimibe-behandling dæmper signifikant PA-forhøjede triglycerider (TG) niveauer, hvilket er i overensstemmelse med vores dyreforsøg. PA-behandling resulterede i et cirka 20 % fald i mRNA-ekspression af ATG5, ATG6 og ATG7, som var blevet øget ved Ezetimib-behandling. Derudover øgede Ezetimib-behandling signifikant den PA-inducerede reduktion i LC3-proteinoverflod[2].

MCE har ikke uafhængigt bekræftet nøjagtigheden af ​​disse metoder. De er kun til reference.

Administration af Ezetimibe (Eze) reducerer levervægten hos mus, der fodres med diæten med methionin- og cholinmangel (MCD). Dette er i overensstemmelse med de gavnlige virkninger af Ezetimib på hepatisk steatose. Leverhistologi viser udtalte multiple makrovesikulære fedtdråber hos mus på MCD-diæten, men Ezetimibe-behandling reducerer markant antallet og størrelsen af ​​disse dråber. Ydermere er leverfibrose hos mus fodret med MCD diæt signifikant svækket af Ezetimibe[1]. Blod- og leverlipidniveauer inklusive TG, frie fedtsyrer (FFA) og total kolesterol (TC) er signifikant nedsat hos Ezetimib-behandlede OLETF-rotter. Desuden viser OLETF-rotter højere serumniveauer af glucose, insulin, HOMA-IR, TG, FFA og TC end LETF-dyr, som er signifikant reduceret af Ezetimibe. Derudover indikerede histologisk analyse, at OLETF-kontrolrotter viste større lipiddråber i hepatocytter end aldersmatchede LETO-kontroller, som svækkes ved administration af Ezetimibe[2].

Opbevaring

Kemisk struktur