Beskrivelse

Lenalidomid (CC-5013) er et derivat af thalidomid og en oralt aktiv immunmodulator.Lenalidomid (CC-5013) er en ligand af ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN), og det forårsager selektiv ubiquitinering og nedbrydning af to lymfoide transkriptionsfaktorer, IKZF1 og IKZF3, af CRBN-CRL4 ubiquitin-ligasen.Lenalidomid (CC-5013) hæmmer specifikt vækst af modne B-celle lymfomer, herunder myelomatose, og inducerer IL-2-frigivelse fra T-celler.

Baggrund

Lenalidomid (også kendt som CC-5013), et oralt derivat af thalidomid, er et antineoplastisk middel, der udviser antitumoraktivitet gennem en række forskellige mekanismer, herunder immunsystemaktivering, angiogenesehæmning og direkte antineoplastiske virkninger.Det er blevet grundigt undersøgt til behandling af myelomatose og myelodysplastisk syndrom samt lymfoproliferative lidelser, herunder kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og non-Hodgkin-lymfom.Ifølge nyere undersøgelser fremmer og genopretter Lnalidomid immunsystemets funktion hos CLL-patienter ved at inducere en overekspression af costimulerende molekyler i leukæmi-lymfocytter for at genoprette den humorale immunitet og immunoglobulinproduktion samt forbedre evnen af ​​T-celler og leukæmiceller til at danne synapser med T lymfocytter.

Reference

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia og Segundo Gonzalez.Lenalidomid og kronisk lymfatisk leukæmi.BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomid er potent til at stimulere T-celleproliferation og IFN-γ og IL-2-produktion.Lenalidomid har vist sig at hæmme produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner TNF-αIL-1, IL-6, IL-12 og hæver produktionen af ​​anti-inflammatorisk cytokin IL-10 fra humane PBMC'er.Lenalidomid nedregulerer produktionen af ​​IL-6 direkte og også ved at hæmme multipelt myelom (MM) celler og knoglemarvs stromaceller (BMSC) interaktion, hvilket øger apoptosen af ​​myelomceller[2].Dosisafhængig interaktion med CRBN-DDB1-komplekset er observeret med thalidomid, lenalidomid og pomalidomid med IC50-værdier på ~30μM, ~3μM og ~3μM, hhv. Disse reducerede CRBN-ekspressionsceller (U266-CRBN60 og U266-CRBN75) er mindre responsive end forældrecellerne over for antiproliferative virkninger Lenalidomid i et dosis-responsområde på 0,01 til 10μM[3].Lenalidomid, en thalidomid-analog, fungerer som en molekylær lim mellem den humane E3 ubiquitin ligase cereblon og CKIα er vist at inducere ubiquitinering og nedbrydning af denne kinase og dermed formentlig dræbe leukæmiceller ved p53-aktivering.

Toksiciteten af ​​Lenalidomid doser op til 15, 22,5 og 45 mg/kg via IV, IP og PO indgivelsesveje.Begrænset af opløselighed i vores PBS-doseringsvehikel, tolereres disse maksimalt opnåelige Lenalidomid-doser godt med undtagelse af én musedød (af fire i alt doseret) ved 15 mg/kg IV-dosis.Navnlig er der ikke observeret andre toksiciteter i undersøgelsen ved IV-doser på 15 mg/kg (n=3) eller 10 mg/kg (n=45) eller ved noget andet dosisniveau gennem IV-, IP- og PO-ruter.

Opbevaring

Kemisk struktur

Relaterede biologiske data

Relaterede biologiske data