Beskrivelse

Niraparib (MK-4827) er en meget potent og oralt biotilgængelig PARP1- og PARP2-hæmmer med IC50'er på henholdsvis 3,8 og 2,1 nM.Niraparib fører til hæmning af reparation af DNA-skader, aktiverer apoptose og viser antitumoraktivitet.

In vitro

Niraparib (MK-4827) hæmmer PARP-aktivitet med EC50=4 nM og EC90=45 nM i et helcelleassay.MK-4827 hæmmer proliferation af cancerceller med mutant BRCA-1 og BRCA-2 med CC50 i intervallet 10-100 nM.MK-4827 viser fremragende PARP 1- og 2-hæmning med henholdsvis IC50=3,8 og 2,1 nM og i et helcelleassay[1].For at validere, at Niraparib (MK-4827) hæmmer PARP i disse cellelinjer, behandles A549- og H1299-celler med 1μM MK-4827 til forskellige tidspunkter og målte PARP enzymatisk aktivitet under anvendelse af et kemiluminescerende assay.Resultaterne viser, at Niraparib (MK-4827) hæmmer PARP inden for 15 minutter efter behandling og når ca. 85 % inhibering i A549-cellerne efter 1 time og ca. 55 % inhibering efter 1 time for H1299-cellerne.

Niraparib (MK-4827) tolereres godt og viser effektivitet som et enkelt middel i en xenograft-model af BRCA-1-mangelkræft.Niraparib (MK-4827) tolereres godt in vivo og viser effektivitet som et enkelt middel i en xenograft-model af BRCA-1-mangelkræft.Niraparib (MK-4827) er karakteriseret ved acceptabel farmakokinetik hos rotter med plasmaclearance på 28 (ml/min)/kg, meget stort distributionsvolumen (Vd)_ss=6,9 l/kg), lang terminal halveringstid (t_1/2=3,4 timer) og fremragende biotilgængelighed, F=65 %^[1].Niraparib (MK-4827) øger strålingsrespons af p53 mutant Calu-6 tumor i begge tilfælde, hvor den daglige enkeltdosis på 50 mg/kg er mere effektiv end 25 mg/kg givet to gange dagligt^].

Opbevaring

Kemisk struktur