Baggrund

Apixaban er en meget selektiv og reversibel hæmmer af faktor Xa med Ki-værdier på henholdsvis 0,08 nM og 0,17 nM hos henholdsvis human og kanin [1].

Faktor X, også kendt under eponymet Stuart – Prower-faktor, er et enzym i koagulationskaskaden. Faktor X aktiveres ved hydrolyse til faktor Xa af begge faktor IX. Faktor Xa er den aktiverede form af koagulationsfaktoren for rombokinase. Hæmning af faktor Xa kan tilbyde en alternativ metode til antikoagulation. Direkte Xa-hæmmere er populære antikoagulantia [2].

In vitro: Apixabanhas udviste en høj grad af styrke, selektivitet og effektivitet på faktor Xa med Ki på henholdsvis 0,08 nM og 0,17 nM for henholdsvis human faktor Xa og kaninfaktor Xa [1]. Apixaban forlængede koagulationstiderne for normalt humant plasma med koncentrationerne (EC2x) på 3,6, 0,37, 7,4 og 0,4 μM, som kræves henholdsvis for at fordoble protrombintiden (PT), modificeret protrombintid (mPT), aktiveret partiel tromboplastintid ( APTT) og HepTest. Desuden viste Apixaban den højeste styrke i human- og kaninplasma, men mindre styrke i rotte- og hundeplasma i både PT- og APTT-analyserne [3].

In vivo: Apixaban udstillede den fremragende farmakokinetik med meget lav clearance (Cl: 0,02 L kg-1h-1) og lavt distributionsvolumen (Vdss: 0,2 L / kg) hos hunden. Desuden viste Apixaban også en moderat halveringstid med T1 / 2 på 5,8 timer og god oral biotilgængelighed (F: 58%) [1]. I arteriovenøs shunt-trombose (AVST), venøs trombose (VT) og elektrisk medieret carotis arteriel trombose (ECAT) kaninmodeller producerede Apixaban antitrombotiske effekter med EC50 på 270 nM, 110 nM og 70 nM på en dosisafhængig måde [3 ]. Apixaban hæmmede faktor Xa-aktivitet signifikant med en IC50 på 0,22 μM i kanin ex vivo [4]. I chimpanse viste Apixaban også lille distributionsvolumen (Vdss: 0,17 L kg-1), lav systemisk clearance (Cl: 0,018 L kg-1h-1) og god oral biotilgængelighed (F: 59%) [5].

Referencer:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Opdagelse af 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- (4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] pyridin-3-carboxamid (Apixaban, BMS-562247), en meget potent, selektiv, effektiv og oralt biotilgængelig hæmmer af blodkoagulationsfaktor Xa [J]. Journal of medicinal chemistry, 2007, 50 (22): 5339-5356.
Sidhu P S. Direkte faktor Xa-hæmmere som antikoagulantia [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, en oral, direkte og meget selektiv faktor Xa-hæmmer: in vitro, antitrombotisk og antihemostatisk undersøgelse [J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6 (5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Metabolisme, farmakokinetik og farmakodynamik af faktor Xa-hæmmeren apixaban hos kaniner [J]. Tidsskrift for trombose og trombolyse, 2010, 29 (1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Præklinisk farmakokinetik og farmakodynamik af apixaban, en potent og selektiv faktor Xa-hæmmer [J]. Europæiske tidsskrift for stofskifte og farmakokinetik, 2011, 36 (3): 129-139.

Apixaban er en meget selektiv og reversibel hæmmer af faktor Xa med Ki-værdier på henholdsvis 0,08 nM og 0,17 nM hos henholdsvis human og kanin [1].

Faktor X, også kendt under eponymet Stuart – Prower-faktor, er et enzym i koagulationskaskaden. Faktor X aktiveres ved hydrolyse til faktor Xa af begge faktor IX. Faktor Xa er den aktiverede form af koagulationsfaktoren for rombokinase. Hæmning af faktor Xa kan tilbyde en alternativ metode til antikoagulation. Direkte Xa-hæmmere er populære antikoagulantia [2].

In vitro: Apixabanhas udviste en høj grad af styrke, selektivitet og effektivitet på faktor Xa med Ki på henholdsvis 0,08 nM og 0,17 nM for henholdsvis human faktor Xa og kaninfaktor Xa [1]. Apixaban forlængede koagulationstiderne for normalt humant plasma med koncentrationerne (EC2x) på 3,6, 0,37, 7,4 og 0,4 μM, som kræves henholdsvis for at fordoble protrombintiden (PT), modificeret protrombintid (mPT), aktiveret partiel tromboplastintid ( APTT) og HepTest. Desuden viste Apixaban den højeste styrke i human- og kaninplasma, men mindre styrke i rotte- og hundeplasma i både PT- og APTT-analyserne [3].

In vivo: Apixaban udstillede den fremragende farmakokinetik med meget lav clearance (Cl: 0,02 L kg-1h-1) og lavt distributionsvolumen (Vdss: 0,2 L / kg) hos hunden. Desuden viste Apixaban også en moderat halveringstid med T1 / 2 på 5,8 timer og god oral biotilgængelighed (F: 58%) [1]. I arteriovenøs shunt-trombose (AVST), venøs trombose (VT) og elektrisk medieret carotis arteriel trombose (ECAT) kaninmodeller producerede Apixaban antitrombotiske effekter med EC50 på 270 nM, 110 nM og 70 nM på en dosisafhængig måde [3 ]. Apixaban hæmmede faktor Xa-aktivitet signifikant med en IC50 på 0,22 μM i kanin ex vivo [4]. I chimpanse viste Apixaban også lille distributionsvolumen (Vdss: 0,17 L kg-1), lav systemisk clearance (Cl: 0,018 L kg-1h-1) og god oral biotilgængelighed (F: 59%) [5].

Referencer:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Opdagelse af 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- (4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] pyridin-3-carboxamid (Apixaban, BMS-562247), en meget potent, selektiv, effektiv og oralt biotilgængelig hæmmer af blodkoagulationsfaktor Xa [J]. Journal of medicinal chemistry, 2007, 50 (22): 5339-5356.
Sidhu P S. Direkte faktor Xa-hæmmere som antikoagulantia [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, en oral, direkte og meget selektiv faktor Xa-hæmmer: in vitro, antitrombotisk og antihemostatisk undersøgelse [J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6 (5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Metabolisme, farmakokinetik og farmakodynamik af faktor Xa-hæmmeren apixaban hos kaniner [J]. Tidsskrift for trombose og trombolyse, 2010, 29 (1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Præklinisk farmakokinetik og farmakodynamik af apixaban, en potent og selektiv faktor Xa-hæmmer [J]. Europæiske tidsskrift for stofskifte og farmakokinetik, 2011, 36 (3): 129-139.

Kemisk struktur