Baggrund

Apixaban er en meget selektiv og reversibel hæmmer af faktor Xa med Ki-værdier på 0,08 nM og 0,17 nM i henholdsvis mennesker og kaniner[1].

Faktor X, også kendt under eponymet Stuart-Prower factor, er et enzym i koagulationskaskaden.Faktor X aktiveres, ved hydrolyse, til faktor Xa af begge faktor IX.Faktor Xa er den aktiverede form af koagulationsfaktoren trombokinase. Hæmning af faktor Xa kunne tilbyde en alternativ metode til antikoagulering.Direkte Xa-hæmmere er populære antikoagulanter [2].

In vitro: Apixabanhas udviste en høj grad af styrke, selektivitet og effektivitet på faktor Xa med Ki på 0,08 nM og 0,17 nM for henholdsvis human faktor Xa og kanin faktor Xa [1].Apixaban forlængede størkningstiderne for normalt humant plasma med koncentrationerne (EC2x) på 3,6, 0,37, 7,4 og 0,4 μM, som er nødvendige for henholdsvis at fordoble protrombintiden (PT), modificeret protrombintid (mPT), aktiveret partiel tromboplastintid ( APTT) og HepTest.Desuden viste Apixaban den højeste styrke i plasma fra mennesker og kaniner, men mindre styrke i plasma fra rotter og hunde i både PT- og APTT-assays [3].

In vivo: Apixaban udviste den fremragende farmakokinetik med meget lav clearance (Cl: 0,02 L kg-1h-1) og lavt distributionsvolumen (Vdss: 0,2 L/kg) hos hunden.Desuden viste Apixaban også en moderat halveringstid med T1/2 på 5,8 timer og god oral biotilgængelighed (F: 58%) [1].I arteriovenøs-shunt trombose (AVST), venøs trombose (VT) og elektrisk medieret carotid arteriel trombose (ECAT) kaninmodeller producerede Apixaban antitrombotiske effekter med EC50 på 270 nM, 110 nM og 70 nM på en dosisafhængig måde[3] ].Apixaban hæmmede signifikant faktor Xa-aktivitet med en IC50 på 0,22 μM i kanin ex vivo[4].Hos chimpanser viste Apixaban også lille distributionsvolumen (Vdss: 0,17 L kg-1), lav systemisk clearance (Cl: 0,018 L kg-1h-1) og god oral biotilgængelighed (F: 59%) [5].

Referencer:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al.Opdagelse af 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] pyridin-3-carboxamid (Apixaban, BMS-562247), en yderst potent, selektiv, effektiv og oralt biotilgængelig hæmmer af blodkoagulationsfaktor Xa[J].Journal of medicinal chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Direkte faktor Xa-hæmmere som antikoagulanter[J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al.Apixaban, en oral, direkte og meget selektiv faktor Xa-hæmmer: in vitro, antitrombotiske og antihæmostatiske undersøgelser[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.Metabolisme, farmakokinetik og farmakodynamik af faktor Xa-hæmmeren apixaban hos kaniner [J].Tidsskrift for trombose og trombolyse, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al.Præklinisk farmakokinetik og farmakodynamik af apixaban, en potent og selektiv faktor Xa-hæmmer[J].European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.

Apixaban er en meget selektiv og reversibel hæmmer af faktor Xa med Ki-værdier på 0,08 nM og 0,17 nM i henholdsvis mennesker og kaniner[1].

Faktor X, også kendt under eponymet Stuart-Prower factor, er et enzym i koagulationskaskaden.Faktor X aktiveres, ved hydrolyse, til faktor Xa af begge faktor IX.Faktor Xa er den aktiverede form af koagulationsfaktoren trombokinase. Hæmning af faktor Xa kunne tilbyde en alternativ metode til antikoagulering.Direkte Xa-hæmmere er populære antikoagulanter [2].

In vitro: Apixabanhas udviste en høj grad af styrke, selektivitet og effektivitet på faktor Xa med Ki på 0,08 nM og 0,17 nM for henholdsvis human faktor Xa og kanin faktor Xa [1].Apixaban forlængede størkningstiderne for normalt humant plasma med koncentrationerne (EC2x) på 3,6, 0,37, 7,4 og 0,4 μM, som er nødvendige for henholdsvis at fordoble protrombintiden (PT), modificeret protrombintid (mPT), aktiveret partiel tromboplastintid ( APTT) og HepTest.Desuden viste Apixaban den højeste styrke i plasma fra mennesker og kaniner, men mindre styrke i plasma fra rotter og hunde i både PT- og APTT-assays [3].

In vivo: Apixaban udviste den fremragende farmakokinetik med meget lav clearance (Cl: 0,02 L kg-1h-1) og lavt distributionsvolumen (Vdss: 0,2 L/kg) hos hunden.Desuden viste Apixaban også en moderat halveringstid med T1/2 på 5,8 timer og god oral biotilgængelighed (F: 58%) [1].I arteriovenøs-shunt trombose (AVST), venøs trombose (VT) og elektrisk medieret carotid arteriel trombose (ECAT) kaninmodeller producerede Apixaban antitrombotiske effekter med EC50 på 270 nM, 110 nM og 70 nM på en dosisafhængig måde[3] ].Apixaban hæmmede signifikant faktor Xa-aktivitet med en IC50 på 0,22 μM i kanin ex vivo[4].Hos chimpanser viste Apixaban også lille distributionsvolumen (Vdss: 0,17 L kg-1), lav systemisk clearance (Cl: 0,018 L kg-1h-1) og god oral biotilgængelighed (F: 59%) [5].

Referencer:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al.Opdagelse af 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] pyridin-3-carboxamid (Apixaban, BMS-562247), en yderst potent, selektiv, effektiv og oralt biotilgængelig hæmmer af blodkoagulationsfaktor Xa[J].Journal of medicinal chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Direkte faktor Xa-hæmmere som antikoagulanter[J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al.Apixaban, en oral, direkte og meget selektiv faktor Xa-hæmmer: in vitro, antitrombotiske og antihæmostatiske undersøgelser[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.Metabolisme, farmakokinetik og farmakodynamik af faktor Xa-hæmmeren apixaban hos kaniner [J].Tidsskrift for trombose og trombolyse, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al.Præklinisk farmakokinetik og farmakodynamik af apixaban, en potent og selektiv faktor Xa-hæmmer[J].European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.

Kemisk struktur