Baggrund

IC50: lavt nanomolært interval til hæmning af alle TRK-familiemedlemmer

LOXO-101 er en tropomyosinreceptorkinase (TRK) -hæmmer.

TRK-familien af ​​neurotrophinreceptorer og deres neurotrophinligander regulerer neuronvækst, differentiering og overlevelse.

In vitro: I tidligere undersøgelse blev LOXO-101 evalueret for hæmning af kinaseenzym uden for målet mod et panel af ikke-TRK-kinaser i en koncentration på 1.000 nM og ATP-koncentrationer omkring Km. Resultaterne viste, at LOXO-101 kun havde en hæmning på mere end 50% for kun en ikke-TRK-kinase, som var TNK2 med IC50 på 576 nM. Desuden var der hverken relevant hERG-hæmning eller langvarig QT-observation [1].

In vivo: Dyreforsøg viste, at LOXO-101 var i stand til at hæmme in vivo tumorvækst. Athymiske nøgne mus injiceret med KM12-celler blev oralt behandlet med LOXO-101 dagligt i 2 uger, og der blev observeret dosisafhængig tumorinhibering, hvilket indikerer LOXO-101s evne til at hæmme in vivo tumorvækst [1].

Klinisk forsøg: En multicenter fase I dosis-eskaleringsundersøgelse hos patienter med avancerede solide tumorer (ClinicalTrials.gov nr. NCT02122913) blev udført i 2014 for at evaluere sikkerheden og PK for LOXO-101. Patienter doseres en eller to gange dagligt i 28 dages kontinuerlig dosering i eskalerende kohorter. Foreløbige PK- og sikkerhedsdata indikerer, at de frie plasmaniveauer af LOXO-101 er i biologisk relevante koncentrationer for at hæmme TRK-onkogener. I denne undersøgelse viste den første og eneste patient TRK-fusion og den hurtige kliniske tumorregression set med behandlingen af ​​LOXO-101 [1].

Reference:
[1] Doebele RC et al. En onkogen NTRK-fusion i en patient med blødt vævsarkom med respons på den Tropomyosin-relaterede kinaseinhibitor LOXO-101. Kræft Discov.2015 oktober; 5 (10): 1049-57.

Beskrivelse

Larotrectinib (LOXO-101) er en ATP-konkurrencedygtig oral, selektiv hæmmer af tropomyosin-relaterede kinase (TRK) -receptorer med lave nanomolære 50% hæmmende koncentrationer mod alle tre isoformer (TRKA, B og C).

Klinisk forsøg

Kemisk struktur